Era il 1261 quando nacque questa confraternita, la più importante istituzione laica della città. Dopo circa un secolo, nel 1369, arrivò una importantissima donazione da parte del Patriarca di Costantinopoli che regalò al Guardian Grande della Scuola una reliquia della Croce dove morì Gesù.

La confraternita, grazie alla reliquia della croce, divenne famosissima e con il crescere dell'importanza dovette dotarsi di una sede consona. L'edificio che la ospitava divenne ben presto uno dei più belli e ricchi della città con opere d'arte dal valore immenso, tutte aventi per oggetto la famosa reliquia.

I migliori artisti del tempo si dedicarono alla decorazione degli interni della Scuola con una serie di teleri grandiosi che, con l'arrivo di Napoleone vennero tolti dalla Scuola e destinati al museo dell'Accademia.  Tra questi vanno sicuramente citati:

• La processione della croce in piazza San Marco (Gentile Bellini)
• Il miracolo della croce al ponte di San Lorenzo (Gentile Bellini)
• Il miracolo della reliquia della croce (Carpaccio)

Il bellissimo portale esterno è opera di Bartolomeo Bon, mentre lo scalone interno è opera di Mauro Codussi